NIPROGEN
La natura ispira processi innovativi per lo sviluppo di impianti per la medicina rigenerativa a elevato grado di vascolarizzazione e performance meccaniche
SUMMARY
NIPROGEN svilupperà processi innovativi di trasformazione ispirati alla natura per ottenere impianti ossei bioattivi ad elevata affinità chimica e morfologica con l’osso naturale, consentendo una rapida osteointegrazione e vascolarizzazione. I nuovi impianti avranno dunque caratteristiche adeguate per il trattamento di difetti ossei portanti carico in vari siti anatomici come regioni maxillofacciali, craniche e ossa lunghe, e presenteranno proprietà meccaniche adeguate a sostenere i carichi fisiologici nello specifico sito di impianto. In particolare, NIPROGEN adotterà nuovi processi di “trasformazione biomorfica”, un cambio paradigmatico nel processo ceramico grazie a cui si possono ottenere ceramici 3D con composizione chimica e struttura complessa. In particolare, strutture naturali saranno trasformate in idrossiapatite biomimetica mantenendo l’organizzazione gerarchica 3D della struttura di partenza, e attivare più efficacemente i processi biochimici legati alla formazione di nuovo osso. Per rigenerare regioni ossee di forma complessa come regioni orbitali, parietali o del mento, gli impianti saranno ottenuti mediante 3D printing di paste iniettabili ad elevata bioattività, ottenute mediante processi innovativi di self-setting a freddo, sulla base di modelli CAD/CAM di profili specifici del volto e del cranio. I nuovi scaffold saranno testati mediante: i) analisi di meccanismi genetici molecolari indotti dall’impianto e attivanti differenziamento osteoblastico, ii) caratterizzazione nanomeccanica dell’interazione cellula-biomateriale e iii) impianto su modello di grande animale, per uno studio preliminare della metodologia di impianto e delle tecniche di fissazione più adeguate, e per una valutazione della abilità rigenerativa.
OBIETTIVI
Sviluppare processi innovativi di sintesi di impianti 3D ad elevata affinità chimica con l’osso minerale e con porosità organizzata ed interconnessa per la rigenerazione e vascolarizzazione di ossa portanti carico. In particolare gli impianti saranno disegnati sulla base di requisiti chimico-fisici e morfologico-meccanici necessari per attivare la cascata rigenerativa, e per il sostegno biomeccanico dell’impianto in siti portanti carico. I processi di sintesi saranno applicati in particolare all’ottenimento di impianti porosi con morfologia definita, adattabili a difetti ossei di forma complessa. Le proprietà chimico-fisiche, meccaniche e di bioattività degli impianti ottenuti saranno valutate mediante un ampio spettro di tecniche di caratterizzazione, in particolare mediante analisi della risposta cellulare all’interfaccia con i nuovi impianti mediante analisi meccanotattica e di espressione genica di specifiche linee cellulari. Test preclinici saranno effettuati per determinare le tecniche più appropriate di impianto in sito portante carico e l’efficacia rigenerativa.
ATTIVITA’
NIPROGEN svilupperà processi innovativi di trasformazione biomorfica, presso i laboratori di ISTEC-CNR, adeguati a trasformare strutture naturali (legni, esoscheletri, etc.) in impianti di idrossiapatite mimanti la complessa composizione e struttura porosa di specifiche regioni ossee portanti carico come regioni maxillofacciali e ossa lunghe. A questo scopo processi di trasformazione saranno studiati e ottimizzati per ottenere trasformazioni di fase controllate e mantenimento di una morfologia porosa biomimetica e gerarchicamente organizzata. I nuovi processi di sintesi saranno implementati per generare impianti porosi adattabili a precisi profili del volto, in particolare regioni parietali, temporali e mandibolari, con morfologia porosa 3-D modulata sulle caratteristiche dell’osso in specifico sito di impianto. In particolare, tecniche di 3-D printing di paste iniettabili ad elevata bioattività, ottenute mediante processi innovativi di self-setting a freddo, saranno utilizzate per riprodurre dettagli fini delle ossa del volto ed ottenere impianti 3-D con morfologia definita. A questo scopo si svilupperanno anche impianti porosi disegnati a partire da immagini CT di difetti ossei reali, per testare la possibilità di ottenere impianti a morfologia personalizzata.
Le proprietà biologiche degli impianti ottenuti saranno valutate mediante test di citocompatibilità preliminari e valutazione dell’espressione genica e di proteine rilevanti nella cascata rigenerativa dell’osso (BICEGEMO, Università di Ferrara). Inoltre test di risposta meccanotattica saranno effettuati presso gli istituti CNR-NANO-S3 mediante analisi di microscopia a forza atomica a livello cellulare consentendo di valutare la forza di adesione all’impianto e l’organizzazione del citoscheletro indotta dall’interazione col substrato.
I nuovi impianti saranno testati in modello animale clinicamente rilevante (IOR-RIT) per valutare l’abilità rigenerativa degli impianti, per la messa a punto delle tecniche chirurgiche e delle procedure di fissazione più adeguate per l’impianto in sito portante carico.
APPLICAZIONI
Il progetto si fonda su tecnologie abilitanti concepite per rispondere al crescente bisogno di impianti rigenerativi di osso portante carico. La nuova tecnologia sviluppata nel progetto consentirà la trasformazione di strutture naturali con struttura mimante l’osso in impianti ad elevata affinità chimica e strutturale con l’osso, aprendo pertanto a nuove applicazioni rigenerative in chirurgia ortopedica e cranio-maxillofacciale finora non percorribili. Una di queste è la ricostruzione di porzioni del volto danneggiate, riproducendo il profilo originale del paziente, particolarmente le arcate orbitali, zigomatiche e il mento; questa tipologia di intervento ha rilevanti implicazioni sul paziente poiché incide severamente sull’estetica del risultato finale. Pertanto, considerato che non esistono attualmente soluzioni rigenerative per fratture complesse a carico di ossa portanti carico, e considerando anche le necessità di mantenimento di un’estetica soddisfacente nella ricostruzione delle ossa del volto, i nuovi processi sviluppati in NIPROGEN potranno generare un “breakthrough” in medicina rigenerativa e consentire di risolvere problemi clinici di elevata gravità e impatto socio-economico.
Il consorzio di NIPROGEN riunisce tutte le competenze necessarie allo sviluppo e caratterizzazione dei nuovi impianti ossei. Due soggetti industriali della regione Emilia Romagna, Finceramica Faenza S.p.A. e GreenBone Ortho srl, sono fortemente interessati al possibile sfruttamento commerciale dei nuovi materiali, in quanto impianti ossei ad elevata abilità rigenerativa di regioni ossee portanti carico sono focus delle loro rispettive strategie di mercato.
COERENZA CON LA STRATEGIA REGIONALE DI SPECIALIZZAZIONE INTELLIGENTE
La tecnologia messa a punto permetterà di risolvere le problematiche legate alla degenerazione ossea dovuta a varie cause: invecchiamento, malformazioni, traumi, per i quali non esistono soluzioni ancora efficaci, personalizzate, che permettano un’efficace riabilitazione e funzionalità motoria, la rigenerazione di porzioni specifiche del volto, problema che intacca anche il lato estetico del paziente. Il materiale intelligente, avanzato, in grado di adattarsi alla persona, è pensato nell’ottica di rispondere all’invecchiamento attivo della popolazione, garantendo un miglioramento della qualità della vita degli anziani e di un numero sempre crescente di pazienti, traducendosi in minor costi per le famiglie e per il sistema Regione, entro un’ottica più estesa di welfare regionale. Grazie al network regionale dei beneficiari coinvolti nel progetto, sarà possibile potenziare al meglio know-how, sinergie, nuovi sistemi di produzione e collaborazione strategica con le imprese finalizzando risultati in 5-10 anni, estendibili a livello mondiale. La sinergia con le imprese della Regione coinvolte, GreenBone Ortho e Finceramica è sicuramente un punto focale del progetto poiché sono aziende con un diretto interesse agli scopi del progetto e sono dotate della strumentazione necessaria per mettere a punto la tecnologia in una prospettiva industriale.
NIPROGEN svilupperà processi innovativi di sintesi “nature-inspired” per l’ottenimento di impianti ossei di idrossiapatite “biomimetica”, con elevata affinità chimica e morfologica con l’osso naturale, consentendo una rapida osteointegrazione e vascolarizzazione di regioni maxillofacciali, craniche e ossa lunghe.
GLOSSARIO
MATERIALI BIOMIMETICI: si tratta di materiali che mimano i tessuti naturali da un punto di vista chimico-fisico, morfologico-strutturale 3-D e meccanico. L’elevata mimesi delle caratteristiche principali dei tessuti ospite consente di esprimere segnali in grado di istruire le cellule e guidarle verso l’adesione, proliferazione e specifico differenziamento, guidando anche la formazione di nuovo tessuto e di riassorbirsi progressivamente.
IDROSSIAPATITE: si tratta di un fosfato di calcio a struttura cristallina esagonale che rappresenta circa il 70% della composizione dell’osso naturale. Nell’idrossiapatite naturale, tuttavia, il calcio e il fosfato sono parzialmente sostituiti da piccole quantità di ioni estranei quali magnesio, carbonato, sodio, potassio, stronzio, che conferiscono specifiche proprietà biologiche all’idrossiapatite, consentendone il rimodellamento da parte delle cellule.
3D-PRINTING: è una delle tecniche note di prototipazione rapida, che in genere consentono di ottenere materiali 3-D di forma complessa mediante deposizione strato su strato, e consiste nella deposizione di sospensioni iniettabili attraverso un ugello sottile con preciso controllo spaziale su scala di decine di micron.
OSTEOINTEGRAZIONE: processo di adesione di un impianto all’osso naturale, così da ottenere una adeguata stabilizzazione meccanica e assenza di micro-movimenti. Nel caso di uso di impianti porosi l’osteointegrazione si intende avvenuta in maniera efficace quando si ha sostanziale penetrazione di osso all’interno delle porosità dell’impianto.
VASCOLARIZZAZIONE: processo di formazione o rigenerazione di una rete di vasi sanguigni in grado di apportare nutrimenti ai tessuti in neoformazione.
TRASFORMAZIONE BIOMORFICA: processo o sequenza di processi chimici che convertono una sostanza naturale in un materiale inorganico mantenendo la struttura 3-D della sostanza di partenza.
CITOSCHELETRO: insieme di organelli quali filamenti e tubuli interconnessi che connettono il nucleo di una cellula alla sua membrana esterna e che consente di cambiarne la forma e di muoversi, a seguito dell’interazione con l’ambiente extracellulare.